Гдаль Оксенгендлер - Яды и противоядия

• Название: Яды и противоядия
• Автор: Гдаль Оксенгендлер
• Издательство: Наука
• Жанр: Химия
• Год: 1982

В книге на примерах распространенных отравлений рассматриваются сущность и особенности взаимодействия реактивных структур организма, ядов и противоядий. Освещаются пути и характер научного поиска токсикологов, химиков, биохимиков, фармакологов в раскрытии молекулярных механизмов токсических процессов. В связи с расширяющимся внедрением химических веществ в различные сферы человеческой деятельности особое место в книге занимает описание достижений науки и практики в создании эффективных антидотов, характеризуются возможности и перспективы их применения.

---

Помимо синтетических большое клиническое значение имеют естественные, или физиологические, антикоагулянты. Из них прежде всего следует назвать гепарин - мукополисахарид, постоянно циркулирующий в крови человека и высших животных и препятствующий свертыванию крови в кровеносных сосудах (см. с. 147).

Гепарин получают из печени и легких животных в виде различных солей: натриевой, бариевой и др. В связи с широким его применением для профилактики и терапии тромбоэмболических процессов (тромбофлебиты, тромбозы артерий, инфаркты), в том числе и при хирургических операциях с искусственным кровообращением, возможны передозировки гепарина, что приводит к кровотечениям. В настоящее время известен ряд веществ, обладающих способностью снимать противосвертывающее действие гепарина. Наибольшее значение среди них имеют протамины - растворимые соли простых белков (протеинов) с молекулярной массой 2000-12000, из которых практическое применение нашел протаминсульфат. Предполагается, что механизм их антидотного действия состоит в образовании с гепарином малодиссоциирующего комплекса. При этом возможно взаимодействие сульфогрупп гепарина и свободных аминогрупп протаминов.[190] Помимо белковых существует ряд синтетических антагонистов гепарина. Наибольшее практическое значение из них имеет полибрен[191] - полимер на основе четвертичных аммониевых оснований с эмпирической формулой (C13H30BrN2)n. Антидотный эффект этого вещества состоит, по-видимому, в образовании с гепарином полиэлектролитного комплекса с последующим торможением его антикоагулянтной активности.

В связи с необходимостью лечебного применения в больших дозах препаратов наперстянки, строфанта и других сердечных гликозидов возникла настоятельная необходимость лекарственной профилактики их токсических эффектов. Исследованием, проведенным профессором Ф. 3. Меерсоном с соавторами,[192] было выяснено, что стимулирующее влияние сердечных гликозидов на мышцу сердца в значительной степени определяется их взаимодействием с сульфгидрильными группами фермента аденозинтрифосфатазы. Этот фермент, который тормозится большими дозами строфантина и наперстянки, обеспечивает энергией перенос ионов через клеточные мембраны. Своими опытами Т. А. Федорова[193] показала, что унитиол как донатор сульфгидрильных групп значительно снижает у животных отравляющее действие сердечных гликозидов. Так, при применении сверхвысоких доз этих препаратов унитиол предупреждал остановку сердца. Благотворное действие унитиола было отмечено и у больных с явлениями передозировки сердечных гликозидов.[194] Затем это стало основанием к одновременному назначению унитиола и больших доз данных лекарств с целью предупреждения их нежелательного действия или даже к продолжению лечения при наличии явлений интоксикации.[195] Второй механизм антидотного влияния на токсическое действие сердечных гликозидов связан с кальциевым обменом. Оказалось, что повышенна концентрации ионов Са2+ в сердечной мышце усиливает тонизирующее влияние на нее гликозидов, в то время как ионы К+ ослабляют это влияние. Вот почему, связывая кальций и тем самым снижая его концентрацию в миокарде, можно уменьшить неблагоприятное действие больших доз сердечных гликозидов, чему также будет способствовать одновременное усиление действия калия. С этой целью уже более 25 лет используются комплексоны, в частности Nа2ЭТДА.[196] В настоящее время наряду с унитиолом Nа2ЭДТА служит специальным средством экстренного воздействия на интоксикации сердечными гликозидами. Как противоядие Na2ЭДТА используется и при передозировке солей лития (LiCl, Li2CО3), которые применяются в психиатрии для лечения маниакально-депрессивного психоза. Особенно действенно применение Na2ЭДТА при острых и подострых отравлениях хлоридом лития.[197] Антидотный эффект здесь, по-видимому, состоит в вытеснении литием натрия из молекулы Nа2ЭДТА с последующим образованием литиевого комплексона и выведением его из организма.

Фармакотерапия пока еще не может обойтись без значительного числа лекарственных средств, в состав которых входят токсичные металлы: ртуть, мышьяк, висмут, сурьма и др. Это и мочегонные (новурит, промеран), и тонизирующие, и противоанемические (арсенит натрия, мышьяковистый ангидрид), и противопротозойные (солю-сурьмин, аминарсон), и применяемые еще противосифилитические препараты (миарсенол, бийохинол), и некоторые средства лечения желудочно-кишечных заболеваний (нитрат висмута, викалин). Они могут оказывать неблагоприятное побочное действие вследствие ингибирования сульфгидрильных и аминогрупп ферментных и иных биоструктур. Поэтому их целесообразно комбинировать с унитиолом или другими дитиоловыми антидотами, что позволяет предотвратить осложнения при длительном применении перечисленных лекарств в больших дозах, У некоторых из этих лекарственных веществ сродство к SH- и NH2-гpyппaм проявляется после биотрансформации. Так, миарсенол приобретает в организме химио-терапевтическую активность в результате окисления в арсеноксид - вещество типа R-As=О. В дальнейшем арсеноксид реагирует с дитиоловыми ферментами микроорганизмов по схеме:

HS S

\ / \

R-As=O+ R-белок→R-As R-белок+H2O

/ \ /

HS S

Можно полагать, что реакция такого типа лежит в основе прямого противоспирохетозного действия миарсенола. Взаимодействуя с арсеноксидом по этой схеме, унитиол и другие дитиолы, кроме того, способны освобождать от мышьяка заблокированный фермент (см. также с. 100). Здесь следует упомянуть и дефероксамин (синоним - десферал) - сложное производное пропионгидроксамовей кислоты. Оказалось, что этот препарат избирательно реагирует с железом и образует с ним комплексное соединение. Тем самым создается возможность удаления из организма железа при передозировке железосо держащих лекарственных веществ.[198] Ценным свойством деферокс-амина является то, что он не удаляет железо и гемоглобина и ферментов тканевого дыхания и существенно но влияет на выделение других металлов и микроэлементов из организма.

В настоящее время для лечения злокачественных новообразований как цитостатические средства используются производные β-хлорэтиламина: новэмбихин, эмбитол, допан, - сарколизин и др. Все они высокотоксичны, - что существенно осложняет их лечебное применение. Поэтому так важен поиск средств специфической профилактики нежелательного действия лекарственных препаратов типа новэмбихина, В одном экспериментальном исследовании данного направления[199] была установлена высокая степень защитного действия унитиола и меркаптоянтарной кислоты при их одновременном применении с новэмбихином, который вводился животным в летальной дозе, близкой к DL50 (рис. 17). Что касается молекулярного механизма такого эффекта, то надо иметь в виду возможность прямого взаимодействия SH-групп антидотов с высокоактивным иммониевым ионом, образуемым в организме производными β-хлорэтиламина. Помимо этого, предполагается, что унитиол и меркаптоянтарная кислота образуют с тиоловыми биоструктурами дисульфиды и тем защищают их от повреждающего действия токсичных лекарств.

рис. 17. Влияние унитиола и меркаптоянтарной кислоты на летальность мышей, отравленных новэмбихином (Бсльгова, 1968). По оси ординат - % летальных исходов, по оси абсцисс: а - новэмбихин; б - унитиол+новэмбихин; в - меркаптоянтарная кислота+новэмбихин. 1 - доза новэмбихина 2 мг/кг; 2 - доза новэмбихина 3 мг/кг

Вследствие увеличения нервно-психического напряжения в повседневной жизни и его влияния на возникновение и развитие многих заболеваний все большее распространение получают различные психотропные средства: нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты я др. Постоянно расширяющееся бесконтрольное применение этих веществ нередко становится источником как острых, так и хронических интоксикаций. Достаточно из звать такие известные психофармакологические препараты, как мепробамат, триоксазин, аминазин, пипольфен, тизерцин, фенамин, чтобы представить, насколько реальна эта опасность. Экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о вмешательстве многих психотропных лекарственных средств в функции адренергических систем. Например, среди антидепрессантов имеется ряд веществ, ингибирующих моноаминоксидазу и тем способствующих накоплению катехоламинов в головном мозге. Такой механизм действия характерен для ипразида, ниамида и других производных гидразина.[200] Из лекарств, угнетающих активность моноаминоксидазы, заслуживают упоминания и противотуберкулезные препараты: тубазид (изониазид), фтивазид, салюзид. В этой связи важно иметь в виду, что, как показали Н. В. Лазарев и соавторы,[201] если лекарства - ингибиторы моно-аминоксидазы - применяются на фоне длительного воздействия промышленных ядов, угнетающих данный фермент (например, сероуглерода), то это может привести к усугублению тяжести соответствующих профессиональ-ных интоксикаций.