Несса Кэри - Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

• Название: Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома
• Автор: Несса Кэри
• Жанр: Биология
• Год: 2016
• ISBN: 978-5-906828-62-0

Расшифровав генетический код, ученые обнаружили, что лишь 2% ДНК несут информацию о белках. А для чего же тогда нужны оставшиеся 98%? Поначалу генетики решили, что это мусор, хлам. Однако совсем недавно стало ясно — все гораздо сложнее, и именно эти «мусорные» области ДНК определяют сложность человеческого организма, его возможные болезни и даже — скорость старения! Здесь — ключи к пониманию эволюции и сущности самой жизни.

Сегодня множество ученых в самых разных лабораториях мира пытаются проникнуть в тайны «мусорной» ДНК, этой темной материи нашего генома. Об их последних результатах — в увлекательной книге английского генетика Нессы Кэри.

---

Центромеры неизменно играют важнейшую роль во всех видах живых организмов. Именно к ним прикрепляется веретено деления. Без подобного участка веретено деления не могло бы выполнять свою функцию.

Такая система должна работать как следует, иначе деление пойдет по неверному пути. Это принципиально важный процесс, а значит, следовало бы ожидать, что ДНК-последовательность центромеры остается почти неизменной практически на всем протяжении эволюционного древа. Как ни странно, это совсем не так. Продвинувшись по нему дальше дрожжей[13] и микроскопических червей[14], мы обнаружим, что у различных видов эта ДНК-последовательность весьма различна2. Собственно, ДНК-последовательность центромер может отличаться даже у двух хромосом одной и той же клетки. Такой уровень разнообразия ДНК-последовательности противоречит интуитивным представлениям, ведь речь идет о неизменном исполнении одной и той же функции. К счастью, мы уже начинаем понимать, каким же образом этот жизненно важный участок мусорной ДНК ухитряется проделывать столь необычный эволюционный трюк.

В человеческих хромосомах центромеры образованы из повторов элемента ДНК-последовательности, длина которого составляет 171 пару нуклеотидных оснований[15]. Эта 171 пара повторяется снова и снова. Общая длина одной центромеры может доходить до 5 миллионов оснований3. Главное свойство центромеры состоит в том, что она является участком связывания белка CENP-A (Centromeric Protein-A)4. Соответствующий ген (также называемый CENP-A) почти неизменен у всех видов, где он есть (в отличие от ДНК центромеры).

Чтобы разобраться в эволюционном противоречии, которое мы изложили выше, снова прибегнем к аналогии с Человеком-Пауком. Его паутина может связываться с белком CENP-A. Неважно, с чем он соединяется — с куском мяса, кирпичом, картофелиной, лампочкой. Главное, чтобы белок CENP-A хоть с чем-нибудь соединялся. Паутина Спайдермена прикрепляется к этому «чему-нибудь», а затем тянет белок и это «что-нибудь» к нашему супергерою.

Итак, ДНК-последовательность центромеры может очень сильно различаться у разных видов. Отличие колоссальное — от «куска мяса» до «электрической лампочки». Главное, чтобы белок CENP-A оставался таким же. Тогда веретено деления (практически одинаковое у разных видов) прикрепится к нему и растащит хромосомы по разным полюсам делящейся клетки.

CENP-A — не единственный белок, с которым работает центромера. Имеется и множество других. В лаборатории вполне возможно подавить экспрессию белка CENP-A в клетках. В таком случае другие белки, которые должны бы соединяться с центромерой, прекращают это делать5,6. Однако если в ходе эксперимента, наоборот, подавляют экспрессию какого-то из других белков, CENP-A все равно продолжает связываться с центромерой7. А значит, белок CENP-A — своего рода краеугольный камень всего процесса.

Добившись сверхэкспрессии гена CENP-A в клетках, взятых у дрозофил, ученые обнаружили: хромосомы начали создавать центромеры, расположенные в необычных местах8. Однако, судя по всему, с человеческими клетками дело обстоит сложнее. Для них сверхэкспрессия CENP-A не приводит к возникновению новых центромер, расположенных аномальным образом9. Похоже, у человека белок CENP-A необходим, но не достаточен для формирования центромер.

Белок CENP-A необходим для «вербовки» всех прочих белков, требующихся для того, чтобы веретено деления успешно занималось своим делом. Когда клетка активно делится, CENP-A способствует выстраиванию на нужном месте более 40 различных белков. Процесс идет постадийно, подобно добавлению кирпичиков «Лего» в определенном порядке. Сразу же после того, как продублированные хромосомы окажутся растащенными на противоположные края клетки, этот большой комплекс, содержащий множество белков, снова распадается. Весь процесс может занять меньше часа. Мы толком не знаем, что контролирует все его стадии, но какие-то из них управляются чисто физическими свойствами. Обычно ядро окружено мембраной, сквозь которую непросто проникнуть крупным белковым молекулам. Когда клетка готова к пространственному разделению продублированных хромосом, этот барьер временно разрывается, и белки могут присоединиться к хромосоме на том участке, где расположена центромера10. Представьте себе, что вы переезжаете и вызвали грузчиков. Они готовы заняться вашей мебелью, однако не могут приступить к работе, пока вы не откроете дверь и не впустите их.

Вопрос места

Перед нами по-прежнему маячит сложная концептуальная проблема. ДНК-последовательность центромеры, мягко говоря, не везде одинакова. При этом жизненно важно, чтобы белок CENP-A направлялся в строго определенное место. Откуда же клетка знает, где должна располагаться центромера на каждой хромосоме? Почему на человеческой хромосоме 1 она всегда примерно в середине, а на хромосоме 14 — всегда ближе к концу?

Чтобы разобраться в этом, нужно выстроить более сложный образ ДНК наших клеток. Пресловутая двойная спираль ДНК — картинка, которую знают все. Возможно, она даже символ всей современной биологии. Но эта картинка не дает полного представления о ДНК. Собственно, ДНК — это очень длинная веретенообразная молекула. Если растянуть ДНК одной человеческой клетки в единую линию, длина такой линии составит 2 метра (если вы соедините вместе генетический материал из всех хромосом, содержащихся в клетке). Но эта ДНК как-то должна помещаться в ядре клетки, а его диаметр — всего лишь сотая миллиметра.

Попробуйте-ка запихнуть штуковину, длина которой равна высоте Эвереста, в капсулу размером с мячик для гольфа. Если штуковина — веревка, у вас ничего не получится. А вот если вместо веревки взять волоконце тоньше человеческого волоса, тогда вы, скорее всего, справитесь с задачей.

ДНК человека длинная, но очень тонкая, так что ее вполне можно уместить в ядре клетки. Но тут, как всегда в таких случаях, есть трудность. Мало запихнуть ДНК в небольшой объем. Представьте себе гирлянду с лампочками, которую вы вешаете на новогоднюю елку. Если после праздников вы снимете гирлянду и просто запихнете в коробку, все эти лампочки и провода займут там много места. Кроме того, снова вытащив ее через год, вы почти наверняка обнаружите, что все провода безнадежно перепутались. Чтобы их распутать, уйдет масса времени, и есть немалая вероятность, что вы порвете какие-то провода и разобьете какие-то лампочки. И, конечно, во всей этой мешанине очень непросто добраться до какой-то определенной лампочки.

Но если вы отличаетесь маниакальной аккуратностью, вы закрутите каждую цепочку лампочек вокруг куска картона, а потом уж спрячете гирлянду до следующего Нового года, когда ваша тщательность вознаградится: вы с радостью извлечете гирлянду из удивительно маленькой коробки, куда вы сумели поместить все лампочки и провода. Вы не только сэкономите пространство в шкафу — такой способ позволит вам быстро размотать гирлянду. Провода не запутаются и не лопнут. И вы всегда с легкостью доберетесь до вашей любимой лампочки.

То же самое происходит и в наших клетках. ДНК не хранится в виде неопрятной кучи генетического материала, кое-как набитого в ядро. Напротив, эта молекула обернута вокруг определенных белков. Благодаря этому ДНК не запутывается и не рвется, а кроме того, ее можно аккуратно и в хорошо структурированном виде разместить в небольшом объеме, и клетка при необходимости легко получит доступ к различным участкам ДНК, чтобы включать или выключать отдельные гены.

ДНК в наших клетках обернута вокруг особых белков — гистонов. Упрощенно это показано на рис. 6.3. Восемь гистонов (по 2 белка 4 типов) образуют октамер. ДНК обвивается вокруг него, как скакалка вокруг компактно уложенных 8 теннисных мячей. По всему нашему геному разбросано несметное количество таких октамеров.

CENP-A — близкий родственник гистонов, его аминокислотная последовательность почти такая же, как у них, но есть и важные отличия. Возле центромеры отсутствуют обе копии одного из стандартных гистонов[16]. Вместо них в октамере находится CENP-A (см. рис. 6.411). Близ центромеры каждой хромосомы имеются тысячи таких октамеров, содержащих CENP-A.

Рис. 6.3. ДНК (сплошная черная полоса) обернута вокруг наборов из восьми гистонов (в каждом наборе — по два гистона четырех типов).

Рис. 6.4. Слева: стандартный октамер из гистонов, встречающийся в большинстве участков генома. Справа: октамер центромерических участков ДНК. Одну из стандартных пар гистонов здесь заменяет пара специализированных гистонов центромеры — CENP-A (обозначены полосатыми шариками).

CENP-A в этих тысячах октамеров, вокруг которых обвиваются центромеры, дает возможность веретену деления за что-то уцепиться, когда оно пытается растащить хромосомы в разные стороны. Встраивание CENP-A в октамеры приводит, в частности, к тому, что центромерические участки ДНК становятся жестче и прочнее12. Что проще разломить — кусок желе или длинный леденец? Ясно, что увеличение жесткости облегчает работу веретена деления.