Вячеслав Тарантул - Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами

• Название: Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами
• Автор: Вячеслав Тарантул
• Жанр: Биология

26 июня 2000 года произошло очень знаменательное событие, о котором много писалось в прессе. На пресс-конференции с участием президента США и премьер-министра Великобритании представители двух исследовательских коллективов — международного консорциума Human Genome Project и компании Celera Genomics — торжественно объявили о том, что в результате многолетних усилий большого числа ученых и огромного финансирования закончена расшифровка генома человека (точнее, определена полная структура ДНК). Был успешно реализован не имеющий аналогов по масштабам Проект века. Что же человечество узнало и приобрело в результате этого? Как эти новые знания помогают человеку в решении его многих повседневных проблем? Какие тайны хранит человеческий геном?

Обо всем этом и идет речь в настоящей монографии, написанной в популярной форме и предназначенной для самого широкого круга читателей: для школьников старших классов, школьных учителей, студентов и преподавателей вузов и вообще для всех образованных людей, желающих больше знать о самих себе.

---

Вторая команда исследователей из Национального института геномных исследований США во главе с Френсисом Коллинзом, подсчитав число генов у человека независимым способом и на основе своих данных, получила сходный результат — около 32000 генов содержится в геноме каждой клетки человека.

Разнобой в окончательные оценки пока вносят два других коллектива ученых. Доктор Вильям Хезелтайн (руководитель фирмы «Хьюмэн Геном Сайенс») продолжает настаивать, что в их банке содержится приватизированная информация на 120 тыс. генов. Этой информацией он не собирается пока делиться с мировой общественностью. Фирма вложила деньги в патенты и собирается заработать на полученной информации, поскольку она относится к генам широко распространенных болезней человека. Фирма «Инсайт» сообщила о том, что имеет в настоящее время каталог, состоящий из 140 тысяч идентифицированных ей генов человека, и также настаивает на этом количестве общего числа генов у человека.

Очевидно, что наспех приватизированная генетическая информация будет еще тщательно анализироваться и проверяться в ближайшие годы, пока точное число генов станет окончательно «канонизировано». Дело в том, что устройство генов весьма многообразно и до конца еще не поняты все возможные варианты. Вот мы прочитали последовательность нуклеотидов ДНК. Определено, что она способна кодировать белок. Но один ли? Выше уже говорилось о том, как транскрипция и последующие модификации РНК, а затем трансляция и модификации полипептидов, способны обеспечить огромное многообразие белков, кодируемых одним участком ДНК. И понять это исходя только из нуклеотидной последовательности ДНК очень часто просто невозможно. Тем не менее структура генома представляет собой единственную базу для осмысления данных, получаемых такими новыми направлениями, рожденными геномикой, как транскриптомика (исследует совокупность РНК-транскриптов организма), протеомика (исследует совокупность белков организма), метаболомика (исследует обмен веществ — метаболизм — в организме). Эти направления призваны дополнить лежащий в основе структурной геномики метод геномного секвенирования, дать возможность выйти за пределы его разрешающей способности.

Выше уже также говорилось об альтернативном сплайсинге. Сейчас хорошо известно, что за счет этого процесса с одних и тех же генов могут считываться разные белки, которые затем взаимодействуют друг с другом, образуя неповторимую смесь, как из основных цветов в живописи — желтого, красного и голубого можно получить мириады оттенков. Такой сплайсинг характерен не менее чем для половины генов человека. Считается, что в среднем с одного гена человека за счет альтернативного сплайсинга может образовываться три разных пептида. Но некоторые гены имеют до 10 альтернативно сплайсируемых экзонов, что позволяет теоретически получать более 1000 различных вариантов белков всего лишь на одном гене. В реальности число разных белков, кодируемых одним геном, достигает 10. Кроме того, существуют еще и альтернативные промоторы, альтернативные кодоны инициации трансляции, редактирование РНК (превращение Ц в У или А в аналог Г — инозин). Все вышесказанное пока еще невозможно учесть при оценке общего числа генов у человека.

Но и это не все. Кроме генов, кодирующих белки, имеются еще гены, конечным продуктом которых являются РНК. Вспомним об упоминавшихся выше генах-риборегуляторах — они не кодируют белки, но производят функционирующую в клетках РНК. Так что скорее всего окончательная оценка числа генов у человека будет сделана еще нескоро.

На сегодняшний день ученым известны функции всего лишь около восьми-десяти тысяч из них. А детальные сведения о механизмах их регуляции еще более скудны. Тем не менее, приведенные выше данные о строении и функционировании генов человека свидетельствуют о том, что у человека, царствующего в природе, в отличие от других существующих на нашей планете организмов, очень высока сложность протеома — полного набора функциональных белков в клетке, которая обеспечивается не просто за счет крупного размера генома или большого числа генов, а благодаря всевозможным инновациям, связанным с функционированием генов и формированием белков: большее число доменов-модулей, более высокая комбинаторика (перемешивание) этих модулей в белках, активное использование альтернативного сплайсинга и многое другое, о чем мы поговорим дальше.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ ГЕНОМА — ТЕРРА ИНКОГНИТА

Прогресс в биологии — это переход

от ложного знания к истинному незнанию.

В. Я. Александров

В природе нет ничего бесполезного.

М. Монтень

Теперь стало возможным оценить, что РНК синтезируется лишь максимум на 25–28% нуклеотидных последовательностей генома человека. А на кодирование белков используется вообще всего лишь чуть более 1% генома. Остальные транскрибируемые участки ДНК — это интроны белок-кодирующих генов и гены для РНК, не кодирующих белки. Таким образом, большая часть генома (свыше 70%) не имеет, по-видимому, прямого отношения ни к каким генам и инертна в плане транскрипции. Как это ни странно на первый взгляд, но факт остается фактом. Большая часть генома не кодирует ни белки, ни какую-нибудь РНК вообще, т. е. не относится к генам или каким-то другим, функционирующим на уровне транскрипции (РНК), нуклеотидным последовательностям.

В ДНК, на которой не образуется никакая РНК и которая, таким образом, для кодирования информации совершенно нейтральна, записаны длинные тексты, которые сегодня представляются для ученых полной абракадаброй, смысл и происхождение которой совершенно не ясен. Зачем нужны клетке эти «бессмысленные» и никак, на первый взгляд, не работающие участки ДНК, пока никто не знает, хотя априори ясно, что ничего лишнего в природе не должно быть. При полном секвенировании генома человека, естественно, была определена последовательность не только генов, но и этих пока ничего не обозначающих для ученых участков. Но из чего-то они все-таки состоят. Когда провели их детальный анализ, то выяснилось, что здесь присутствует скопище всех мыслимых и немыслимых вариантов расположения букв, бессмысленных слов и предложений, различных повторов одного и того же «текста», палиндромов и так далее и так далее. Рассмотрим подробнее хотя бы основные из них.

ДНКовый текст человека перенасыщен повторами

Как уже было показано в ранних экспериментах, описанных выше, в ДНК человека содержатся многочисленные элементы, которые не кодируют никакие белки, но при этом многократно встречаются в ДНКовом тексте. В «догеномную» эру считалось, что такие повторы составляют около 25% генома человека. Секвенирование ДНК показало, что их существенно больше: повторяющиеся последовательности в сумме занимают около 50% ДНКового текста. А общее число таких повторов в геноме человека равно приблизительно 5 миллионам. Для сравнения: у дрозофилы доля повторов в геноме составляет менее 5%, у червя — 6–7%, а у других млекопитающих — чуть меньше, чем у человека. Повторы напоминают бессмысленные фразы, которые с упорным постоянством в разных вариациях повторяются в тексте, но от этого смысл в них все равно не возникает.

На рис. 25 приведены некоторые основные варианты расположения повторов в геноме человека, а далее мы подробнее остановимся на описании отдельных из них.

Рис. 25. Основные варианты расположения повторяющихся последовательностей в геноме человека. Повторы обозначены стрелками, неповторяющиеся участки — серыми линиями

Перевёртыши (обращенные повторы)

В ДНКовых текстах человека, как, впрочем, и в ДНК других организмов, присутствуют уже упоминавшиеся обращенные повторы, перевертыши или, как их еще часто называют, палиндромы. Уже говорилось о том, что перевертыши-палиндромы хорошо известны из литературы — это предложения, которые читаются одинаково слева направо и справа налево без учета знаков препинания и интервалов между словами. Считается, что палиндромы известны еще со времен Древней Греции, т. е. свыше двух тысяч лет. На Руси палиндромы когда-то назывались «рачьими стихами». В качестве примера приведем две державинские строки:

Я разуму уму заря,
Я иду с мечем судия.

Особое свойство таких участков ДНК заключается в том, что при определенных состояниях ДНК они способны образовывать структуры, называемые крестами. На рис. 26 дан пример одного из таких возможных крестов.

Рис. 26. Крест, способный образовываться последовательностью ДНК, состоящей из обращенных повторов