Вячеслав Тарантул - Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами

• Название: Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами
• Автор: Вячеслав Тарантул
• Жанр: Биология

26 июня 2000 года произошло очень знаменательное событие, о котором много писалось в прессе. На пресс-конференции с участием президента США и премьер-министра Великобритании представители двух исследовательских коллективов — международного консорциума Human Genome Project и компании Celera Genomics — торжественно объявили о том, что в результате многолетних усилий большого числа ученых и огромного финансирования закончена расшифровка генома человека (точнее, определена полная структура ДНК). Был успешно реализован не имеющий аналогов по масштабам Проект века. Что же человечество узнало и приобрело в результате этого? Как эти новые знания помогают человеку в решении его многих повседневных проблем? Какие тайны хранит человеческий геном?

Обо всем этом и идет речь в настоящей монографии, написанной в популярной форме и предназначенной для самого широкого круга читателей: для школьников старших классов, школьных учителей, студентов и преподавателей вузов и вообще для всех образованных людей, желающих больше знать о самих себе.

---

В соответствии с законами классической генетики ожидалось, что в геноме все должно быть четко размечено, все гены-предложения должны располагаться в строго определенных местах текста. И большинство элементов генома действительно подчиняется этому общему правилу. Но из общего правила всегда есть исключения. Оказалось, что некоторые участки ДНК могут «путешествовать», меняя свое место, вытесняя друг друга. Подавляющее большинство генов никогда не покидают родную хромосому. Но в отличие от них определенные специфические нуклеотидные последовательности ДНК изредка с корнем вырываются из генома, выпрыгивают из одной хромосомы и приземляются в случайном месте на другой. При этом они могут влезть в середину гена, вызывая хаос, а могут примкнуть с края, слегка видоизменяя его регуляцию.

Впервые данное явление обнаружила у растений американская исследовательница Барбара Мак-Клинток еще в конце 30-х годов. Но очень долгое время ей никто не верил, исходя из общего принципа: «этого не может быть, поскольку не может быть никогда». Генетикам трудно было даже представить, чтобы гены прыгали с места на место, «ломая» наследственную информацию. Маститые ученые, если речь заходила о Мак-Клинток, с иронией приводили «прыгающие гены», «скачущие гены» как пример научной торопливости, некритического отношения к собственным результатам, стремления прославиться. Но прошло время и российские ученые (академик Г. П. Георгиев и член-корреспондент В. А. Гвоздев) обнаружили перемещения некоторых участков и в ДНК животного организма (дрозофилы). В конечном итоге научная общественность воздала Мак-Клинток должное. Она дождалась своего звездного часа и получила за свое открытие под конец своей жизни Нобелевскую премию (1983 г.).

Таким образом, было установлено, что отдельные участки генома высших организмов, подобно некоторым индивидуумам в нашем обществе, могут не хотеть жить по общим правилам. Их мало интересует постоянная прописка, и при определенной ситуации они берут и просто «переезжают» в любое заинтересовавшее их по каким-то причинам место или, как говорят, «перепрыгивают» в иные, видимо, более удобные для них районы ДНК. Другими словами, стало ясно, что геном не так уж и стабилен, законсервирован, как он казался многим исследователям до этого.

У человека возможность перестроек в геноме впервые была продемонстрирована при изучении генов иммуноглобулинов, связанных непосредственно с иммунной системой организма. Оказалось, что в процессе индивидуального развития в лимфоцитах (белые кровяные шарики) происходит перетасовка отдельных участков этих генов, в результате чего и формируются тысячи и даже миллионы новых вариантов иммуноглобулинов-антител, убивающих многочисленные чужеродные вмешательства различных живых агентов в человеческий организм. Это позволяет за счет сравнительно небольшого набора исходных генов обеспечивать образование огромного разнообразия всесторонне направленных иммуноглобулинов. Другие хорошо известные гены никогда не «прыгают». Такая ситуация оказалась уникальной именно для иммуноглобулиновых генов. Основное перемещение в геноме человека осуществляют не гены, а элементы совершенно другого типа, получившие название транспозонов. К ним относят различные элементы, входящие во все четыре выше перечисленных основных типа диспергированных повторов генома. Транспозоны способны к разным инновациям в геноме. Перемещаясь, они могут изменять регуляцию других генов и даже принимать участие в создании новых генов. Так, после полного секвенирования генома человека в нем удалось обнаружить около пятидесяти генов, произошедших из транспозонов. Несколько сотен генов в геноме человека используют длинные концевые повторы транспозонов в качестве терминаторов при транскрипции.

Теперь рассмотрим по отдельности структурные особенности разных семейств этих «прыгающих» время от времени элементов генома человека.

Семейство повторов по имени LINE

Как среди населения земли имеются многочисленные нации и меньшинства, так и в геноме одни повторы редки, а другие представлены большим числом копий. Основной представитель длинных диспергированных повторов генома человека — семейство повторов, получившее имя LINE (сокращенно от англ. long interspersed elements). Отличительная особенность этих повторов заключается в том, что они способны кодировать два белка-фермента, которые и принимают участие в перемещении их самих, а заодно они способны обеспечивать «перепрыгивание» и коротких диспергированных повторов (КДП). Это осуществляется главным образом за счет уже упоминавшегося фермента ревертазы. РНК, образующиеся после транскрипции LINE-повторов, превращаются в ДНК-копии, которые и встраиваются в новые места генома. В процессе синтеза ДНК-копии на РНК иногда происходит преждевременная остановка этого процесса, поэтому в геноме человека наряду с «полноразмерными» ДДП присутствуют элементы укороченной длины. Ферменты, кодируемые LINE-повторами, участвуют и в процессе появления в геноме некоторых псевдогенов, т. е. генов, которые вообще не способны функционировать. Но, как оказалось, не только их. Сейчас уже известно с десяток нормально функционирующих генов, которые возникли за счет обратной транскрипции мРНК. Такие гены, конечно же, не содержат интронов (их называют безинтронными).

Итак, в геноме человека источником активной ревертазы являются, по-видимому, ретротранспозоны L1, число копий которых достигает 100 тыс. Однако реально число активных перемещающихся копий составляет всего 30–60 тыс., тогда как остальные настолько повреждены, что не транскрибируются и, следовательно, уже не могут перемещаться.

Семейство повторов по имени Alu

Основную массу коротких диспергированных повторов (КДП) составляют так называемые Alu-повторы, которые занимают в ДНКовом тексте генома человека почти в 10 раз больше места, чем все последовательности, кодирующие белки. Свое название они получили по имени рестриктазы, для которой у них имеется определенный сайт. В сумме в геноме насчитывают около одного миллиона Alu-повторов. Такое их огромное количество не поддается нашему пониманию. Для чего они нужны? Ведь это относительно короткие повторы (около 300 п. н.), которые не способны кодировать никакие белки. Более того, разные члены семейства Alu-повторов не полностью похожи друг на друга, хотя родство между ними прослеживается однозначно (в среднем последовательности двух любых Alu-повторов сходны на 85%). Считается, что этот вид повторов появился в ходе эволюции у приматов (и только у них) свыше 65 млн. лет назад. Попав в геном человека, Alu чудовищно размножились и причудливо расселились по разным хромосомам, то скапливаясь в некоторых местах, то перемежаясь с генами или даже влезая в некоторые из них. В частности, Alu-повторы нередко присутствуют в тех районах генов, которые транскрибируются при образовании мРНК, но не транслируются при синтезе белка. При этом, как число, так и расположение Alu-повторов в геноме может заметно отличаться у разных индивидуумов.

Большинство из диспергированных повторяющихся элементов ДНКового текста обладают способностью к перемещению в геноме. Свидетельства этому «перепрыгиванию» были получены, в частности, при сравнительных исследованиях структуры отдельных районов генома у человека и других близкородственных приматов. Более того, и сейчас продолжается время от времени регистрация перемещения отдельных повторов. Так, установлено, что Alu-повторы изредка встречаются у некоторых людей в тех местах генома, где у большинства других их нет. Один из таких ярких примеров — обнаружение внедрения Alu-повтора в ген фактора свертываемости крови VIII при такой патологии, как гемофилия А.

Итак, геном — это не застывшая ДНК, а динамическая структура, чем-то напоминающая атом. Последний имеет не только стабильное ядро, но и целый рой перемещающихся вокруг его элементов (в частности, электронов). Именно поэтому академик Г. П. Георгиев справедливо отметил, что «ген постоянен в своем непостоянстве»!

Стоит сразу оговориться, что перемещение транспозонов происходит крайне редко. Тем не менее его значимость для генома человека весьма велика и определяется, по-видимому, тем, что этот процесс продолжается безостановочно на протяжении многих тысячелетий. Можно думать, что в результате этого подвижные или мобильные элементы способны в ходе эволюции заметно «тасовать» текст Энциклопедии человека подобно тому, как игроки тасуют колоду карт.

Перечень подвижных элементов генома не ограничивается различными описанными выше диспергированными повторами. К таковым относятся и некоторые элементы, доставшиеся нам в ходе эволюции от таких простейших организмов, как вирусы и бактерии.