Николай Курчанов - Генетика человека с основами общей генетики. Учебное пособие

• Название: Генетика человека с основами общей генетики. Учебное пособие
• Автор: Николай Курчанов
• Жанр: Медицина
• Год: 2009
• ISBN: 978-5-299-00411-3

В пособии освещаются все разделы современной генетики, необходимые для понимания генетики человека и психогенетики. Показана методологическая роль генетики в современной биологии. Первые главы посвящены фундаментальным положениям общей генетики. В специальных разделах рассматриваются вопросы медицинской генетики, генной инженерии, генетики поведения, эволюции, психогенетики.

Второе издание книги значительно переработано автором с учетом новой информации, опубликованной за последние три года.

Пособие предназначено для студентов биологических, педагогических, психологических и социологических факультетов. Представляет интерес для научных работников всех специальностей, занимающихся вопросами, связанными с изучением биологической природы человека.

2-е издание, переработанное и дополненное.

---

Рис. 5.7. Схема внедрения IS в ДНК хозяина:

1 – удвоенный сайт-мишень ДНК хозяина; 2 – инвертированные повторы; 3 – центральная область IS; 4 – ДНК клетки-хозяина

Бактериальная клетка обычно имеет множество IS. Наличие идентичных IS в различных бактериальных генетических структурах создает основу для их взаимодействия, интеграции и генетического обмена по принципу сайт-специфической рекомбинации.

Транспозоны (Tn) – более сложные структуры (2000–20 000 п. н.), в средней части имеющие различные гены, не обязательно связанные с транспозицией.

Tn с каждой стороны имеют плечи (или модули), которые являются IS, в прямой или инвертированной ориентации (рис. 5.8). Поскольку IS всегда имеют инвертированные повторы, то и Tn имеют их на своих краях. Большие транспозоны группы TnА плеч не имеют, но инвертированными повторами (38 п. н.) все равно окаймлены.

Вероятно, Tn возникли путем объединения двух первоначально независимых IS и области между ними (Shapiro J., 1983). Многие транспозоны несут гены устойчивости к антибиотикам. Процесс транспозиции у бактерий включает дупликацию транспозона, при этом одна копия остается на старом месте, а другая возникает на новом.

Термин «транспозоны» в настоящее время обычно применяют ко всем МГЭ.

Рис. 5.8. Прямая (а) и инвертированная (б) ориентация плеч транспозонов

Структуры, аналогичные транспозонам бактерий, обнаружены у дрожжей, кукурузы, дрозофилы и других эукариотических организмов. Для них характерны типичные признаки транспозонов – инвертированные повторы и дупликация сайт-мишени. У дрожжей структуры Ty (Transposon yeast) встречаются в среднем в количестве 30–35 на клетку. Они имеют типичную структуру бактериального транспозона с плечами по 330 п. н. Такую же структуру имеют и самые первые из открытых МГЭ у кукурузы (около 5000 п. н.), получившие при открытии название «контролирующие элементы». У дрозофилы были обнаружены многочисленные транспозоноподобные структуры – МДГ (мобильные диспергированные гены). Одной из возможных функций МДГ является создание изолирующих барьеров для скрещивания на пути к видообразованию.

Развитие методов молекулярной генетики показало широкое распространение МГЭ в геномах высших животных, в том числе и у человека. Их доля в геномах оказалась значительно выше, чем предполагалось ранее. В своем большинстве они являются эволюционным наследием и обусловлены внедрением вирусного или бактериального генома в клетки эукариот миллионы лет назад. В первую очередь, это относится к ретровирусам, способным строить на своей РНК комплементарную ДНК и таким образом внедряться в чужой геном. Встраиваемая в геном ДНК-копия называется провирусом. Подавляющее большинство провирусов не функционируют (не экспрессируются), но при определенных воздействиях некоторые из них способны активироваться, что может представлять опасность для макроорганизма.

Хотя наличие МГЭ и у прокариот, и у эукариот указывает на их общебиологическое значение, окончательно не решен вопрос об их функциях. Феномен транспозиции представляет большой теоретический интерес, независимо от конкретной функции МГЭ. Их важная роль в эволюции уже не подлежит сомнению. Так, показана близость сайтов внедрения МГЭ и хромосомных перестроек. Поскольку МГЭ могут создавать диффузные области гомологии, их копии в разных местах генома обеспечивают возможность реципрокной сайт-специфической рекомбинации. Такие обмены могут приводить к различным хромосомным перестройкам (делециям, инверсиям, транслокациям), изменять систему регуляции генов. Стимулируя хромосомные перестройки, транспозоны могут изменять экспрессию соседних генов. Такая реорганизация играет существенную роль в эволюции геномов.

Показан резкий рост числа транспозиций в популяциях дрозофилы при стрессовых воздействиях, что можно рассматривать как модель быстрой регуляции активности генома при изменении условий существования (Ратнер В. А., 2002).

В настоящее время наметилась тенденция оставить понятие «мутация» только за генными мутациями, а хромосомные и геномные мутации рассматривать как варианты генетической рекомбинации. Терминологическая проблема возникла из-за традиционного понимания мутации как нерегулярного события, а главное, как отклонения от нормы. Однако дупликации, инверсии, транслокации, центрические слияния, полиплоидия неразрывно связаны с эволюцией геномов. С эволюционной точки зрения хромосома – это непостоянная структура, а лабильность – естественное состояние генома (Хесин Р. Б., 1984).

Все вирусы представляют собой «мобильные гены». Вирусы, плазмиды, транспозоны можно рассматривать в русле единого явления в эволюции генетической системы. Все эти структуры не только сами способны перемещаться по геному, но и могут «перетаскивать» соседние участки генома клетки-хозяина. Такое явление получило название трансдукции. Многообразие мобильных генетических структур послужило основой для гипотезы горизонтального переноса генов в эволюции. Одни генетики, допуская возможность горизонтального переноса в природе, не считают, что он играл заметную роль в эволюции. Другие, наоборот, придают ему решающее значение. Проблема горизонтального переноса генов будет рассмотрена далее.

5.4. Репарация

Выявляемая частота мутаций не отражает истинную величину потенциальных повреждений ДНК. Повреждения ДНК сводятся к минимуму благодаря наличию в клетке особых систем репарации, которые узнают эти повреждения и исправляют их. Системы репарации возникли в процессе эволюции для поддержания стабильности генетической организации организмов. Некоторые репаративные системы обладают специфичностью, другие не специфичны в отношении каких-то определенных типов повреждений – они узнают изменения в структуре ДНК как сигналы к действию. Репаративные системы представляют собой ферментативные механизмы, обнаруженные в клетках различных организмов.

Среди нарушений структуры ДНК, создающих препятствия для процессов репликации и транскрипции, наиболее хорошо изучен вариант образования тиминовых димеров (Т-Т) под действием УФ-облучения. Тиминовый димер образуется в результате возникновения ковалентных связей между смежными основаниями. Именно такие нарушения конформации служат мишенью для большинства систем репарации.

Выделяют три основных механизма репарации ДНК.

Фотореактивация – восстановление молекул ДНК под действием фермента фотолиазы, индуцируемого видимым светом после появления димеров. С неповрежденной ДНК фотолиаза не связывается.

Эксцизионная репарация – многоэтапный процесс удаления поврежденных нуклеотидов и синтеза новой последовательности ДНК. «Узнает» место повреждения фермент эндонуклеаза. Последующие этапы вырезания, удаления (эксцизии), ресинтеза ДНК, сшивания цепи осуществляют специальные ферменты. Различные виды эксцизионной репарации широко распространены как у прокариот, так и у эукариот.

Пострепликационная репарация – использование материала одной молекулы ДНК для восстановления другой. Этот механизм наименее специфичен, так как здесь отсутствует этап узнавания повреждения. Он также является наиболее быстрым способом репарации. Правда, повреждения остаются в исходной родительской ДНК, а исправляются только дочерние молекулы.

У человека известно наследственное заболевание – пигментная ксеродерма, – проявляющееся в гиперчувствительности к солнечным лучам, особенно к ультрафиолету. Причиной заболевания является нарушение системы репарации клетки, неспособность ликвидировать тиминовые димеры. Нередко этот дефект приводит к развитию рака кожи.

В рамках трех названных механизмов у прокариот и эукариот встречаются разнообразные системы репарации. Эволюция этих систем обусловлена особым значением сохранности генетической информации.

5.5. Модификации и проблема наследования приобретенных признаков

Модификации – это варианты фенотипа в пределах нормы реакции генотипа. Они обеспечивают приспособляемость организма в течение его жизни к факторам внешней среды и представляют собой изменения, приобретаемые в ходе онтогенеза.

Выделяют два основных типа модификаций, хотя всегда надо помнить о сложности проведения четких границ в любых природных явлениях.

Адаптивные модификации – ненаследуемые изменения, способствующие адаптации организма. Их можно рассматривать как реакции организма на условия внешней среды, в которой проходила его эволюция.

Морфозы – случайные неадаптивные изменения под воздействием определенных факторов. Степень выраженности морфоза усиливается при увеличении дозы действующего агента. Чаще всего морфозы выражаются в виде уродств – отклонений от нормы реакции. Иногда они фенотипически напоминают известные мутации – тогда их называют фенокопиями этих мутаций. Явление фенокопий представляет большой теоретический интерес для генетики. Если адаптивные модификации могут исчезнуть после прекращения действия агента, то морфозы сохраняются в течение всей жизни организма. Это определяется действием порождающих их факторов на критических стадиях онтогенеза. Необратимость морфозов объясняется необратимостью онтогенеза, что важно понимать при дискуссиях о роли генотипа и среды в развитии.