Борис Липовецкий - Наследственные дислипидемии

• Название: Наследственные дислипидемии
• Автор: Борис Липовецкий
• Жанр: Медицина

Краткое руководство по клинической генетике дислипидемии знакомит с патогенезом дислипидемии, диагностикой и современными подходами к их коррекции. Каждый тип нарушения липидного состава крови проиллюстрирован клиническими примерами, что делает представленный материал доступным для всех практикующих врачей.

Особое внимание уделено антиатерогенным липопротеидам, роль которых обычно недооценивается, но часто определяет течение и прогноз дислипидемических состояний.

В руководстве сопоставлено течение моногенных и полигенных гиперхолестеринемий, проанализирован эффект лечения больных в этих двух группах.

Данное руководство пополнит знания врачей по липидологии и позволит более успешно заниматься профилактикой и лечением атеросклероза и его осложнений со стороны сердца, мозга, аорты и артерий нижних конечностей.

Предназначено для практикующих врачей различных специальностей – терапевтов, кардиологов, кардиохирургов, сосудистых хирургов, эндокринологов, неврологов – и студентов медицинских вузов.

---

Это редкое наследственное (с рецессивным типом наследования) заболевание возникает в связи с нарушением активности липопротеидной липазы крови, часто из-за крайнего дефицита апоС-II, который является активатором этого фермента. Подобные нарушения наступают вследствие мутации гена, отвечающего либо за синтез липопротеидной липазы крови, либо за образование апоС-II.

Заболевание проявляет себя с раннего детства. Из-за осложнений, связанных с поражениями печени, селезенки, поджелудочной железы, эти больные редко доживают до 20 – 30 лет.

Пример № 1.

Алла С., 11 лет. С 2-летнего возраста жаловалась на боли в животе. С 4 лет врачи стали отмечать увеличение селезенки. При исследовании крови обнаруживалась мутная сыворотка, после отстаивания крови одну треть пробирки сверху занимал сливкообразный слой – слой ХМ; анализ крови показал резко повышенную концентрацию ТГ и умеренную ГХС.

Глюкоза крови натощак – 90 мг/дл.

Периодически абдоминальные колики продолжались, на их фоне отмечалось повышение уровня диастазы крови. В возрасте 8 лет по поводу панкреатита больной была сделана лапаротомия с резекцией части поджелудочной железы. Врачи рекомендовали соблюдать диету с резким ограничением жиров. Анализ крови с определением ТГ выявил резкое увеличение их уровня – 2770 мг/дл, содержание ХС составило 283 мг/дл. Определить концентрацию ХС ЛПВП не удавалось (уровень ЛПВП был крайне низким). При осмотре больной в 16-летнем возрасте физическое развитие примерно соответствовало норме, но масса тела была ниже стандарта. Печень с плотноэластическим краем выступала на 3 см из-под реберной дуги, плотный край селезенки пальпировался на 5 см ниже реберного края. На фоне приема никотиновой кислоты по 0,25 г 2 раза в день и эссенциале форте по 2 таблетки 3 раза в день уровень липидов крови несколько снизился: ХС – до 205 мг/дл, ТГ – до 1605 мг/дл. ХМ продолжали определяться, хотя их слой стал тоньше. Больная принимала внутрь также пищеварительные ферменты (панзинорм).

Были обследованы родители больной: отец – Владимир С., практически здоров, общий ХС – 187 мг/дл, ТГ – 115 мг/дл, ХС ЛПВП – 33 мг/дл; мать – Галина С., практически здорова, общий ХС – 253 мг/дл, ТГ – 131 мг/дл, ХС ЛПВП – 53 мг/дл. Дальнейшая судьба девочки нам неизвестна.

Резюме. Очевидно, что у каждого из родителей был рецессивный мутантный ген, отвечающий за активность липопротеидной липазы, которая у дочери оказалась подавленной. У родителей этот рецессивный ген себя не проявлял («работал» нормальный доминантный ген). Таким образом, родители, будучи гетерозиготными по данному гену, являются лишь носителями одного рецессивного аллеля и практически здоровы. У их дочери «встретились» два рецессивных аллеля (она оказалась гомозиготной по данному гену), образовался патологический мутантный ген, приведший к нарушению активности липопротеидной липазы, результатом чего стало развитие гиперхиломикронемии – ГЛП I типа.

IIa типу ГЛП свойствен высокий уровень общего ХС крови (чаще в пределах 250 – 320 мг/дл или 6,5 – 8,2 ммоль/л) и ХС ЛПНП (175 – 200 мг/дл или 4,5 – 5,0 ммоль/л). При этом уровень ТГ крови не повышен, ХМ отсутствуют, сыворотка крови прозрачная.

В основе IIa типа ГЛП может лежать мутация гена рецепторов ЛПНП, либо это нарушение липидного состава крови развивается по причине каких-то нуклеотидных полиморфизмов, сочетающихся с другими неблагоприятными внутренними или внешними факторами.

Пример № 2.

Пробандом в данной семье был мужчина 43 лет (К-ха), проходивший реабилитацию после перенесенного инфаркта миокарда. У него был выявлен высокий уровень ХС крови: общий ХС – 400 мг/дл, ТГ – 110 мг/дл, ХС ЛПВП – 39 мг/дл, ХС ЛПНП – 339 мг/дл, коэффициент атерогенности – 9,2 ед.

Из характерных меток семейной ГХС у больного отмечались липоидные дуги роговицы и пястно-фаланговые сухожильные ксантомы.

Для обследования были приглашены сын (17 лет) и родная сестра больного – Валентина П., 46 лет, у которых жалоб на здоровье не было. У сына липиды крови оказались нормальными, его состояние здоровья опасений не вызывало. При осмотре сестры больного обращали на себя внимание яркие липоидные дуги роговицы. Исследование липидного спектра крови обнаружило выраженную ГХС: общий ХС – 448 мг/дл, ТГ – 103 мг/дл, ХС ЛПВП – 54 мг/дл, ХС ЛПНП – 373 мг/дл, коэффициент атерогенности – 7,3 ед.

Муж Валентины П. – Эдуард П., 45 лет, при расспросе жаловался на боли в икроножных мышцах при быстрой ходьбе; пульсация на задних большеберцовых артериях была ослаблена. При анализе крови у него тоже была обнаружена ГХС: общий ХС – 451 мг/дл, ТГ – 81 мг/дл, ХС ЛПВП – 51 мг/дл, ХС ЛПНП – 384 мг/дл, коэффициент атерогенности – 7,8 ед. Ксантом у больного не было, но отмечались липоидные полудуги роговицы.

Таким образом, совершенно неожиданно, у мужа Валентины П., с семьей которого никаких родственных связей у нее не было, также была найдена ГЛП IIa типа.

Сын этой супружеской пары – Константин П., 15 лет, на момент осмотра жалоб на здоровье не предъявлял, но у него определялись все метки, присущие больным семейной ГХС: липоидные полудуги роговицы, ксантомы на локтях, в области коленных суставов, пястно-фаланговых и межфаланговых сочленений на обеих кистях. Как выяснилось, в анамнезе у мальчика с 5 – 7-летнего возраста периодически возникали боли в области коленных и голеностопных суставов, в связи с которыми педиатры подозревали ревматизм, однако ни ангин, ни других «простудных» заболеваний у ребенка не было. Исследование крови выявило очень высокий уровень ХС: общий ХС – 672 мг/дл (!), ТГ – 100 мг/дл, ХС ЛПВП – 25 мг/дл, ХС ЛПНП – 627 мг/дл (!), коэффициент атерогенности – 25,9 ед. (!). При выслушивании сердца обнаруживался грубый систолический шум на аорте, хорошо проводившийся в сосуды шеи, что заставляло предполагать стеноз устья аорты.

Дочь Эдуарда и Валентины П. – Наталия П., 10 лет, меток семейной ГХС не имела, но при анализе крови на липиды оказалось, что уровень ХС крови у нее тоже отчетливо повышен. Общий ХС – 274 мг/дл, ТГ – 59 мг/дл, ХС ЛПВП – 60 мг/дл, ХС ЛПНП – 202 мг/дл, коэффициент атерогенности – 3,56 ед. Вместе с тем, обращал на себя внимание довольно высокий уровень антиатерогенной липидной фракции (ХС ЛПВП) и мало измененный коэффициент атерогенности.

В результате многолетнего прослеживания была отмечена трагическая судьба мужской части этой семьи и относительно благополучное состояние здоровья женской части. Пробанд (К-ха) через 2 года умер от повторного инфаркта миокарда, Эдуард П. внезапно умер за рулем своей машины в возрасте 50 лет, Константин П. умер в возрасте 16 лет при не вполне выясненных обстоятельствах. При судебно-медицинском вскрытии тела умершего был подтвержден атеросклеротический стеноз устья аорты и констатированы многочисленные атеросклеротические бляшки в сонных артериях и в коронарных артериях сердца.

Валентине П. в 2007 году исполнилось 70 лет, она никогда не лечилась, к врачам практически не обращалась. Дочь Валентины П. – Наталия – вышла замуж, у нее родился мальчик, но он на липиды крови не обследован. Наталия П. также не обследуется и не лечится.

Резюме. На примере этой семьи можно продемонстрировать разницу в течении семейной ГХС IIa типа у мужчин и у женщин: у мужчин она приводит к тяжелым осложнениям к 40 – 50 годам жизни и раньше, у женщин ГХС может длительно протекать без тяжелых осложнений (хотя во многих семьях и у женщин при этом типе ГЛП развиваются серьезные осложнения).

Уникальность примера этой семьи заключается еще и в том, что супругами стали мужчина и женщина, не состоявшие в родстве, но имевшие один и тот же IIa тип ГЛП – семейную ГХС. Очень возможно, что генетические мутации у мужа и у жены были неодинаковыми (к сожалению, характер мутаций не удалось идентифицировать), но со 100 %-ной вероятностью можно предполагать, что эти мутации касались гена, кодирующего нормальную продукцию и функционирование рецепторов ЛПНП.

Характер липидного спектра крови и обследование сына этой супружеской пары указывает, что он унаследовал мутантные аллели гена рецептора ЛПНП и от отца, и от матери, что и привело к очень резкому нарушению липидного состава крови, свойственное гомозиготам по этому гену.

Что касается сестры Константина П. (Наталии П.), очевидно, она унаследовала только один мутантный аллель, но за счет его доминантности у нее тоже выявились нарушения липидного состава крови, оказавшиеся для нее не столь фатальными, как для отца и брата.

IIb тип ГЛП отличается от IIa типа только тем, что при нем повышается не только уровень ХС, но и содержание ТГ, достигая примерно 250 – 300 мг/дл (2,8 – 3,4 ммоль/л). Патогенез IIb типа ГЛП такой же, как при IIa типе, повышение же уровня ТГ обусловлено дополнительными нуклеотидными полиморфизмами, особенностями питания или иными специфическими условиями внешней или внутренней среды.