Арман Мари Леруа - Мутанты. О генетической изменчивости и человеческом теле.

• Название: Мутанты. О генетической изменчивости и человеческом теле.
• Автор: Арман Мари Леруа
• Издательство: ООО "Издательство Астрель"
• Жанр: Биология
• Год: 2009
• ISBN: 978-5-271-24665-4

Для того, чтобы посмотреть, как развивается зародыш, Клеопатра приказывала вспарывать животы беременным рабыням. Сегодня мы знаем о механизмах, которые заставляют одну-единственную клетку превращаться сначала в эмбрион, после – в ребенка, а затем и во взрослого человека, несравненно больше, чем во времена жестокой египтянки, однако многие вопросы по-прежнему остаются без ответов. Один из основных методов исследовать пути формирования человеческого тела – это проследить за возникающими в этом процессе сбоями или, как говорят ученые, мутациями. Именно об этих "неполадках", приводящих к появлению сиамских близнецов, двухголовых ягнят и прочих мутантов, рассказывает в своей увлекательной и порой шокирующей книге британский биолог Арман Мари Леруа.

Используя истории знаменитых "уродцев" в качестве отправной точки для своих рассуждений, автор подводит читателя к пониманию сложных законов, позволяющих человеческим телу на протяжении многих поколений сохранять относительную стабильность, оставаясь при этом поразительно многообразным.

УДК 575-2

ББК 28.704

ISBN 978-5-271-24665-4 (ООО "Издательство Астрель")

© Armand Marie Leroi, 2003

© Фонд Дмитрия Зимина "Династия", российское издание, 2009

© Е. Година, перевод на русский язык, 2009

© А. Бондаренко, оформление, 2009

Фонд некоммерческих программ "Династия" основан В 2002 году Дмитрием Борисовичем Зиминым, почетным президентом компании "Вымпелком". Приоритетные направления деятельности Фонда – развитие фундаментальной науки и образования в России, популяризация науки и просвещение. В рамках программы по популяризации науки Фондом запущено несколько проектов. В их числе – сайт elementy.ru, ставший одним из ведущих в русскоязычном Интернете тематических ресурсов, а также проект "Библиотека "Династии" – издание современных научно-популярных книг, тщательно отобранных экспертами-учеными. Книга, которую вы держите в руках, выпущена в рамках этого проекта. Более подробную информацию о Фонде "Династия" вы найдете по адресу:

WWW.DYNASTYFDN.RU

---

94

Эдип по-гречески означает "опухшая нога". — прим. перев.

95

Крайне правая партия, играющая малозначащую роль в политике США, основана в 1948 году в Ноксвилле, штат Теннесси, на принципах ксенофобии, антисемитизма и расовой ненависти. — прим. перев.

96

Об истоках описания страусоногих вадома сообщают разные авторы (Gelfland et al., 1974; Roberts, 1974) – в некоторых статьях дается вопроизведение мифа (см., например, Barret and McCann, 1980), а также анализируются генетические исследования (Farrell, 1984; Viljoen and Beighton, 1984). — прим. авт.

97

По частоте дефекты конечностей уступают только врожденным сердечным порокам (Bamshad et al., 1999). — прим. авт.

98

О ловкости рук в семьях "клешнепалых" пишут разные авторы (Pearson, 1908; Lewis and Embleton, 1908). В мемуарах Германа Хунтана (Untahn, 1935) содержится поучительный рассказ о жизни человека, от рождения лишенного рук. Историю козочки см.: Slijper, 1942. — прим. авт.

99

Первоначальное описание апикального эктодермального гребня (АЭГ) и экспериментов по его удалению см.: Saunders, 1948. — прим. авт.

100

Ахейроподию (200500) описывает Фрейре-Майя (Freire-Maia, 1975, 1981). — прим. авт.

101

В настоящее время термины "синдром клешни омара" или "эктродактилия" используются реже, чем "синдром расщепленных кистей и стоп" (SHFM). Это нарушение встречается у 1 из 18 тысяч новорожденных и наследуется обычно по доминантному типу. У людей существует по меньшей мере три четких локуса SHFM: SHFM1 в 7q21.3-q22.1 (183600); SHFM2 в Xq26 (313350), SHFM3 в 10q24 (600095). К этому можно добавить четвертый – синдром эктродактилии – эктодермальной дисплазии – расщепления неба (EEC syndrome) в 3q27 (129900) (Celli et al., 1999). Существует также большое количество других родственных синдромов. Селли с соавторами (Celli et al., 1999) идентифицируют ген EEC как p63, близкородственный гену-супрессору опухолей p53. В ряде исследований изучено его функционирование у мышей (Yang et al., 1999; Mills et al., 1999). Другой ген эктродактилии у мышей, Dactylplasia, кодирует белковое семейство F-box / WD40, которое, как считают, связано с деструкцией белка. И хотя человеческий гомолог этого гена картирован поблизости от SHFM3, его участие в этом процессе пока что не доказано (Crackower et al., 1998; Sidow et al., 1999). То же самое можно сказать и о двух дистальных, менее родственных генах DLX5 и DLX6, предположительно отвечающих за SHFM1 (Merlo et al., 2002). И p63, и Dactylplasia участвуют в обслуживании АЭГ; среди многих других вызываемых ими наружных дефектов – мышь, гомозиготная по p63, вовсе не имеющая конечностей. — прим. авт.

102

Специалисты по биологии развития наверняка отметят, что приведенное здесь объяснение, сфокусированное на роли АЭГ в стимулировании роста почки конечности, отличается оттого, что приводится в учебниках. Здесь не упоминается о том, как формируется проксимо-дистальная ось почки конечностей в зависимости от времени (часов) пребывания в "зоне прогресса" (Wolpert, 1971). Сделано это потому, что в двух относительно новых работах (Sun et al., 2002; Dudley et al., 2002) убедительно показана ошибочность модели "часов зоны прогресса". Это удивительные, но в то же время огорчительные выводы, так как вопрос о формировании проксимо-дистальной оси вновь остается открытым. Нисуондер с соавторами (Niswander et al., 1993) описывают, как можно заменить апикальный эктодермальный гребень бусинками, смоченными в FGF. В другой работе (Sun et al., 2002) дается обзор многочисленных современных исследований по получению мутаций FGF y мышей с помощью новых генных технологий, которые проливают свет на механизм их действия. — прим. авт.

103

Роль фибробластных факторов роста в регулировании смерти клеток показана в работе: Dudley et al., 2002. О значении механизма гибели клеток для уничтожения перепонок между пальцами у кур, но не у уток см. в статье: Zou and Niswander, 1996. Сращение пальцев у людей, или, точнее, синдактилия, иногда возникает в результате избытка сигнальных молекул FGF, вызываемых мутацией "приобретения функции" в рецепторе FGF – FGFR2, как и при синдроме Аперта (101200; 176943) (Wilkie et al., 1995). — прим. авт.

104

Роль талидомида в развитии фокомелии была впервые показана МакБрайдом (McBride, 1961) и Ленцом (Lenz, 1962). Фокомелия присутствует в синдроме Робертса (268300) и в синдроме фокомелии SC (cимметричный дефект конечностей, впервые обнаруженный в семьях с фамилиями, начинающимися на S и С. — прим. перев.) (269000). Оба эти синдрома могут быть одним и тем же нарушением; они известны под названием "псевдоталидомидовых" синдромов. Генетические причины их появления неизвестны. — прим. авт.

105

Рисунок Гойи, на котором изображен ребенок с фокомелией, находится в Лувре. — прим. авт.

106

Фролик (Vrolik, 1844-1849) изобразил Пепина; краткий рассказ о его жизни см.: Gould and Pyle, 1897, p. 263. — прим. авт.

107

Обзор обширной литературы по талидомиду см.: Stephens et al., 2000. Авторы безоговорочно отвергают появившиеся в последнее время сенсационные сообщения о том, что у людей с вызванной талидомидом фокомелией (которым сейчас около сорока лет) рождаются дети, также пораженные этим недугом. Если бы это было так, то это означало бы наличие некоей ламаркистской формы наследствования. Однако в принципе талидомид может оказаться таким общим мутагеном, который вызывает высокую частоту всевозможных генетических расстройств во втором поколении потомков. Тщательные исследования не смогли доказать, что дело обстоит именно так. До недавнего времени наилучшее описание воздействия талидомида на формирующуюся конечность можно было найти у Табина (Tabin, 1998). Его объяснение, которое он убежденно защищает в споре с другими точками зрения (Neubert et al., 1999; Tabin, 1999), основано на том, что талидомид разъединяет процессы пролиферации и проксимо-дистальной спецификации в почках конечностей. Другими словами, это объяснение базировалось на модели формирования конечности в связи с зоной "прогресса". После того как была показана ошибочность этой модели (Sun et al., 2002; Dudley et al., 2002), специфику воздействия талидомида стало гораздо труднее объяснить. Все же, видимо, она зависит от аномального торможения процесса пролиферации в определенных популяциях предшественников кости. Поразительно, что мыши-мутанты с условным доминированием FGF8 характеризуются фокомелией (Lewandowski et al., 2000; Moon and Capecchi, 2000). — прим. авт.

108

Образ действия (лат.).

109

До недавнего времени считалось, что все современные позвоночные (живущие или вымершие) имеют не более пяти пальцев (Shubin et al., 1997). Правда, у некоторых животных, таких как, например, панда или крот, их оказалось шесть, но ими можно было пренебречь, поскольку это не настоящие пальцы, а скорее модифицированные кости запястья (радиальная сесамовидная у панды и серповидная у кротов). Полидактилия может, однако, появляться в плавниках и ластах, например у ихтиозавров (Ophtalmosaurus) у которых насчитывалось по восемь пальцев (Hinchliffe and Johnson, 1980), или у дельфинов-вакита, имеющих по шесть пальцев (Ortegaortiz and Villa-Ramirez, 2000). — прим. авт.

110

Полидактилия описана у собак (Albrech, 1986), кошек (Lloyd, 1986) и морских свинок (Wright, 1935). Гейлис (Galis, 2001) рассматривает вопрос, почему, несмотря на частоту полидактилийных мутаций, существует такое небольшое число видов с количеством пальцев, превышающим 5 на одной конечности. — прим. авт.

111

О полидактилии у людей (603596) и многом другом, о частотах и видах полидактилии см.: Flatt, 1994; о встречаемости дефекта в семье Руэ – Glass, 1947; в семье Сципион – Manoiloff, 1931. — прим. авт.

112

Описание зоны поляризующей активности см.: Saunders and Gasseling, 1968; интерпретацию механизмов действия – Tickle et al., 1975. — прим. авт.

113

Соник-хеджхог (600725) был впервые идентифицирован как ген, кодирующий морфоген, – Riddle et al., 1993. С тех пор некоторые ученые (Yang et al., 1997) высказывали сомнения по поводу его морфогенетической природы, поскольку он не образует градиента распределения продукта в конечности. Однако более новые данные все-таки свидетельствуют о наличии такого градиента (Zeng et al., 2001). — прим. авт.

114

Некоторые гены полидактилии были идентифицированы у мышей и людей, и многие из них представляют собой транскрипционные факторы. Например, мутация в гене Gli3 (165240), транскрипционном факторе "цинкового пальца" (zinc-finger), вызывает синдром Грейга, или цефалополисиндактилию (175700), синдром Паллистера-Холла (146150) и постаксиальную полидактилию (174200; 174700). См. краткий обзор других аномалий в работе: Manouvrier-Hanu et al., 1999. В перечне синдромов базы данных "Менделевское наследование у человека" (август 2002) приводится 97 нарушений с полидактилией. Сколько из них действительно отличны друг от друга, еще предстоит выяснить, но можно с уверенностью предположить, что более десяти генов участвуют в правильной детерминации активности Shh. Регуляторные мутации Shh вызывают появление дополнительных больших и указательных пальцев, или, пользуясь более широким термином, преаксиальную полидактилию (190605; 174500). В генетике все не так просто. Згурикас с соавторами (Zguricas et al., 1999) картировали мутации, делеции и транслокации в гене 7q36, близком к Shh. Другие авторы (Clark et al., 2001) показали, что эти мутации приводят к делеции участка на Lmbr1 (605522), гене, близко расположенном к соник-хеджхогу, и предположили на этом основании, что Lmbr1 является причиной описанных нарушений. Я придерживаюсь точки зрения Леттиса с соавторами (Lettice at al., 2002), которые показали, что приводящие к полидактилии мутации в 7q36 происходят в результате делеции цис-регуляторных элементов соник-хеджхога, лежащих внутри интрона Lmbr1, а не самого Lmbn. Ахейроподия (200500), которая также картируется на 7q36, характеризуется похожей сложной интерпретацией. Мутации, приводящие к ахейроподии, также вызывают делеции на Lmbr1, и опять-таки этот ген считался причиной дефекта (Ianakiev et al., 2001; Clark et al., 2001). Вероятно также, что аномалию вызывают регуляторные мутации Shh, хотя четкие доказательства на этот счет пока отсутствуют (Lettice et al., 2002). Конечно, сходство ахейроподии с лишенными лапок конечностями мышей, у которых отсутствует ген Shh, поистине поразительно (Chiang et al., 1996; Chiang et al., 2001). — прим. авт.